G. Callen kennt nur den ersten Buchstaben seines Vornamen, als Soldat in einer Undercover-Einheit der „Navy CIS“ aber ist er hervorragend ausgebildet. Gemeinsam mit dem ehemaligen Navy Seal Sam Hanna, der fließend arabisch spricht, geht Callen auf geheime Einsätze. Immer wenn es um die nationale Sicherheit der Vereinigten Staaten geht, sind die beiden Profis zur Stelle. Unter der Leitung der resoluten Henrietta „Hetty“ Lange gibt Callen in jedem Undercover-Einsatz sein Bestes. Überzeugend ist er, da er sich hervorragend in die unterschiedlichsten Charaktere hinein versetzen kann. Nebenbei versucht Callen auch, mehr über seine Vergangenheit, von der er so gut wie nichts weiß, herauszufinden.

Im täglichen Kampf gegen Krankheit und Tod müssen alle Mitarbeiter des modernsten Krankenhauses der Stadt an einem Strang ziehen. Zusammen stehen sie den medizinisch kompliziertesten Fällen Chicagos gegenüber und meistern moralische Dilemma mit Mut, Entschlossenheit und hochmodernen Behandlungsmethoden.