Die Serie konzentriert sich hauptsächlich auf die Abenteuer der vier Kinder Stan Marsh, Kyle Broflovski, Eric Cartman und Kenny McCormick in der fiktionalen Kleinstadt South Park in den Rocky Mountains in den USA der Gegenwart. Neben den vier Hauptcharakteren wird die Stadt von einer Reihe von zusätzlichen Charakteren bevölkert.

Rick ist ein geistig unausgeglichener, aber wissenschaftlich begabter alter Mann, der vor kurzem wieder mit seiner Familie zusammengefunden hat. Er verbringt die meiste Zeit damit, seinen jungen Enkel Morty in gefährliche, ausgefallene Abenteuer im Weltraum und in alternativen Universen zu verwickeln. Zusammen mit Mortys ohnehin schon instabilem Familienleben verursachen diese Ereignisse Morty viel Kummer zu Hause und in der Schule.