Joshua „Josh“ Singleton ist Videospiele-Entwickler, seine Ehefrau Emily Ramirez teilt ihr Berufsleben zwischen einem Job in einer Lebensmittelfirma und als Singer-Songwriterin für Comedy. Gemeinsam haben die beiden die fünfjährige, sehr naive Tochter Candice Ramirez-Singleton. Mittlerweile gehen die beiden auf ihre Dreißiger zu: Der Ernst des Lebens beginnt. Zum Umfeld der Ramirez-Singletons gehört einerseits Bridgette, eine Influencerin mit japanischen Wurzeln, die in der selben Band ist, wie ihre beste Freundin Emily. Deren Ex-Mann Alex wiederum ist Joshs bester Freund. Alex arbeitet als Lehrer an einem Community-College und ist Wikinger-Enthusiast. Die Vermieterin der ganzen Gruppe ist die Polizistin im Ruhestand Pearle Watson, die die alleinerziehende Mutter eines Adoptivsohns ist, Randy.

Die Serie erzählt die Geschichte von fünf jungen Assistenzärzten des fiktiven Krankenhauses Seattle Grace Hospital in Seattle. Im Mittelpunkt steht die junge Ärztin Meredith Grey, die zusammen mit ihren Kollegen Cristina Yang, Isobel „Izzie“ Stevens, George O’Malley und Alex Karev ihre Ausbildung in der Chirurgie absolviert. Im Kern der Handlung stehen die verschiedenen Beziehungen der Assistenzärzte untereinander und mit ihren Stationsoberärzten.

In einem Alter, in dem sich andere zur Ruhe setzen wollen, tauscht John Nolan das beschauliche Kleinstadtleben gegen einen Neuanfang in Los Angeles ein: Er möchte seinen Lebenstraum verwirklichen und als Polizist arbeiten. Inmitten von Anwärtern in ihren 20ern muss sich Nolan nun als ältester Rookie des LAPD bewähren.

Victor hat sein ganzes Leben gegen Drogen gekämpft. Sein Sohn hingegen schafft es nicht, von den Drogen wegzukommen. Zwei Leben im Extrem. Als Polizist versucht Victor, den zunehmenden Kokainhandel einzudämmen. Sein Sohn ist den Drogen verfallen und wird zu einem der meistgesuchten Räuber von Rio de Janeiro. Wird die Liebe eines Vaters ausreichen, um das Leben seines Sohnes zu retten?